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  • 脐带间充质干细胞移植输注可缓解强直性脊柱炎症状

    1970-01-01 08:00来源:人参果细胞网 作者:

    强直性脊柱炎(AS)是一种慢性进行性炎症性疾病,主要影响骶髂关节和中轴骨骼(脊柱),较少影响外周关节和其他关节外器官,包括眼睛、皮肤和心血管系统。

    目前,AS的发病机制尚不清楚。已经确定,AS患者的分化簇(CD)27+B细胞数量减少,而CD86+和CD27-CD95+B细胞亚群的数量增加。此外,循环CD4+CD28-和CD8+的百分比与健康人相比,AS患者的CD28-T细胞增加。在AS患者中也观察到Th17和调节性T细胞(Treg)之间存在偏向平衡,在AS患者中Th17增加而Treg水平降低。先前的研究表明,血清和关节内促炎细胞因子的浓度,如肿瘤坏死因子(TNF)-α,可能反映疾病活动性,表明抑制TNF-α可能会缓解AS的症状。

    除了包括非甾体抗炎药(NSAID)和柳氮磺胺嘧啶(SSZ)在内的传统疗法外,还开发了许多新策略来靶向涉及AS发病机制的不同途径。环氧合酶2抑制剂,包括塞来昔布、罗非昔布和帕米膦酸盐以及抗TNF-α疗法已被用作AS的一线治疗。造血干细胞移植也已在临床上用于治疗严重的自身免疫性疾病,例如AS。

    间充质干细胞(MSCs)是具有强大免疫调节活性的成体干细胞。MSCs能够抑制B细胞分化、T细胞活化和增殖,并诱导调节性T(Treg)细胞的产生。此外,MSC抑制T辅助(Th)17细胞的生成和白细胞介素(IL)-17的分泌。以前的研究已经确定了MSCs对各种类型的自身免疫性疾病和糖尿病的治疗效率。考虑到MSCs对调节T和B细胞活性的影响,有人提出,MSCs的给药可能对AS患者产生治疗作用。

    在当前的研究中(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01420432),评估了脐带间充质干细胞移植治疗强直性脊柱炎的疗效和不良反应。

    患者和方法

    山东大学第二医院(中国济南)血液与细胞治疗科招募了5名年龄在17~44岁的AS患者(4男1女)。所有患者均符合修订后的纽约AS诊断标准。所有患者均接受非甾体抗炎药(NSAIDs)、甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、羟氯喹或低剂量类固醇治疗,这些药物的剂量在研究开始前4周保持不变。本研究经山东大学第二医院伦理委员会批准,并获得每位患者的书面知情同意书。

    临床结果分析

    干细胞移植后,3例患者的ESR显著降低(图3)。1名患者的CRP水平降低并保持稳定,其他4名患者的CRP水平在正常范围内(≤10mg/l)(图4)。BASDAI和BASFI评分的显着下降表明患者的脊柱功能和症状有显着改善。BASMI评分的增加表明治疗后患者的脊柱运动有所改善。

    具体结果如下:

    i)治疗前后BASDAI变化:治疗3个月后患者BASDAI较治疗前明显降低(P<0.05;表一;图5)。与治疗前相比,治疗6个月后患者的BASDAI也有显着降低(P<0.05;表二;图5)。治疗后3至6个月患者的BASDAI未观察到显着差异。

    ii)治疗前后BASFI的变化:治疗3个月或6个月前后观察到的患者的BASFI无显着差异(均P>0.05;表一和II)。

    iii)治疗前后BASMI的变化:在治疗3个月和6个月之前和之后观察到患者的BASMI没有显着差异(P>0.05;表一和和II)。治疗6个月后患者的BASMI未观察到显着差异。

    图3:每位患者在治疗前后的ESR。3例患者血沉明显下降。ESR,红细胞沉降率。图4:每位患者治疗前后的CRP水平。1名患者的CRP水平降低,而其他4名患者的CRP水平保持稳定并在正常范围内。CRP,C反应蛋白。图5:治疗前后的BASDAI评分。与对照组相比,BASDAI评分在治疗后3个月和6个月显著降低。在治疗3至6个月的患者中未观察到BASDAI评分有显著差异。BASDAI,巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数。P<0.05。目前的研究评估了5名强直性脊柱炎(AS)患者。患者接受了脐带间充质干细胞(uMSCs)的静脉输注。在uMSC治疗期间评估和记录所有治疗和不良反应。所有患者均未观察到严重的不良反应,3名患者在静脉注射uMSCs后2-6小时内出现轻微短暂发热。治疗后,Bath强直性脊柱炎疾病活动和Bath强直性脊柱炎计量指数下降,但Bath强直性脊柱炎功能指数增加。3例患者血沉降低,1例C反应蛋白明显降低。所有患者AS症状均有所缓解。

    讨论

    由于间充质干细胞在免疫调节中发挥重要作用,它们被用于治疗自身免疫性疾病,包括异基因造血干细胞移植后的系统性红斑狼疮、多发性硬化和急性移植物抗宿主病。已经证明,MSCs可能有利于Th2表型T细胞的出现,同时Th1/Th17细胞相关的细胞因子TNF-a和IL-17显著减少。MSCs还能够抑制人Th17细胞的活性,抑制天然CD4+T细胞向Th17细胞的分化,并显着抑制细胞因子的产生,从而导致Tregs的上调。一种提出的机制是MSCs诱导浆细胞样树突状细胞产生IL-10,这反过来可能诱导Tregs。由于它们的多分化能力,MSCs可以诱导蛋白多糖的合成和恢复椎间盘结构,还可以抑制B细胞功能。体外研究表明,MSCs可以阻止B细胞激活、增殖和分化为产生免疫球蛋白(Ig)的细胞。

    体格检查表明,大多数患者表现出较不明显的AS症状。ESR和CRP水平恢复并保持在正常范围内,表明AS活性降低,炎症得到抑制,疾病没有进展。BASDAI和BASFI评分明显下降,表明关节功能改善,症状减轻。然而,BASMI的改善在任何时候都不显着,表明脊柱活动度仅略有改善。本研究结果表明,uMSC移植既可行又安全,且无副作用。

    参考资料:LiA,TaoY,KongD,ZhangN,WangY,WangZ,WangY,WangJ,XiaoJ,JiangY,LiuX,ZhengC.Infusionofumbilicalcordmesenchymalstemcellsalleviatessymptomsofankylosingspondylitis.ExpTherMed.2017Aug;14(2):1538-1546.doi:10.3892/etm.2017.4687.Epub2017Jun27.PMID:28781629;PMCID:PMC5526206.

    标签:干细胞移植·间充质干细胞

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